Home  //  Rubrike  //  Ostale Teme  //  Lekovi i anksioznost

 

Sami benzodiazepini, kao najčešće korišćeni sedativi, ne utiču na aktivnost mikrozomalnih enzima jetre. Kod starijih osoba i osoba sa oštećenjem jetre, međutim, poluvreme eliminacije benzodiazepina može biti znatno produženo, pa o tome treba voditi računa prilikom doziranja.

 

Prema ATC klasifikaciji lekova, pod šifrom N05C nalaze se hipnotici i sedativi, veoma široka grupa lekova koji, u zavisnosti od doze, deluju tako što više ili manje smanjuju opštu aktivnost centralnog nervnog sistema. U malim dozama ti lekovi dovode do sedacije, u većim do pospanosti i sna, a ako se unesu toksične doze, mogu nastati i koma i smrt. Sem za lečenje anksioznosti, sedativi se često propisuju i pacijentima s bipolarnim poremećajem (manična depresija) da bi se poboljšao san, ublažila anksioznost i poboljšalo stanje pacijenta u ekstremnim maničnim epizodama. Idealni sedativni lek je onaj koji smanjuje uznemirenost i smiruje bolesnika, a istovremeno ima veoma ograničeno delovanje na motorne i mentalne funkcije. S druge strane, hipnotici su lekovi koji se upotrebljavaju da bi se izazvala pospanost, olakšao nastanak sna i njegovo održavanje.

Hipnotike i sedative ne treba neselektivno i rutinski koristiti. Njihova upotreba je opravdana u kratkotrajnoj terapiji nesanice koja dovodi do velikog distresa kod pacijenta. Tolerancija na efekte hipnotika razvija se u roku od tri do 14 dana kontinuirane upotrebe, a poznato je i da se po prekidu dugotrajne primene može javiti apstinencijalna kriza.

Danas se kao sedativi najviše koriste benzodiazepini. Primena benzodiazepina počela je šezdesetih godina prošlog veka, a do sada je sintetisano više od 2.000 molekula tog tipa, od kojih se tridesetak koristi kao lek. Benzodiazepini spadaju u prilično bezbedne lekove, čak i u velikim dozama. Što se tiče sedativnog efekta, među benzodiazepinima nema suštinske razlike, ali kada se posmatra hipnotički efekat (izazivanje sna), najveću efikasnost pokazuju nitrazepam, flurazepam i temazepam.
Mehanizam dejstva benzodiazepina zasniva se na vezivanju za benzodiazepinsko receptorno mesto na GABAA receptoru. Ti lekovi tako potenciraju efekte GABA, koja je inhibitorni neurotransmiter. Benzodiazepini obično maksimalnu koncentraciju u krvi dostižu za oko sat, ali se lorazepam i oksazepam resorbuju nešto sporije. Uglavnom se izlučuju kao glukuronidi preko bubrega.
Prema dužini dejstva i u zavisnosti od postojanja aktivnih metabolita, dele se na:


-- benzodiazepine kratkog dejstva (t1/2 < 6h): midazolam, triazolam;
-- benzodiazepine srednje dužine dejstva (T1/2 6-24 h): nitrazepam, alprazolam, lorazepam, bromazepam;
-- benzodiazepine dugog dejstva (T1/2>24h): diazepam, flurazepam, klonazepam.


Sami benzodiazepini ne utiču na aktivnost mikrozomalnih enzima jetre. Međutim, kod starijih osoba i osoba sa oštećenjem jetre, poluvreme eliminacije benzodiazepina može biti znatno produženo, pa o tome treba voditi računa prilikom doziranja.

Farmakokinetičke lek-lek interakcije benzodiazepina u principu se mogu podeliti na dve kategorije: interakcije koje utiču na nivo apsorpcije benzodiazepina i interakcije koje utiču na klirens, odnosno poluvreme eliminacije benzodiazepina. Primer za prvu vrstu interakcija jeste istovremena primena benzodiazepina i alkohola kada dolazi do usporavanja apsorpcije benzodiazepina, iako se ukupna količina apsorbovanog leka ne menja znatno. Interakcije koje utiču na klirens odnose se pre svega na benzodiazepine koji podležu oksidativnom metabolizmu u jetri ili metabolizmu prvog prolaza (klonazepam, midazolam, alprazolam). Tako rifampicin i hronična upotreba alkohola indukuju oksidaciju benzodiazepina, dok cimetidin, oralni kontraceptivi, disulfiram, izonijazid i propranolol inhibiraju oksidaciju benzodiazepina.



Nitrazepam

Potreban je poseban oprez tokom terapije ovim lekom kod starijih bolesnika, bolesnika sa smanjenim mentalnim sposobnostima, pacijenata sa izraženim smetnjama ličnosti i obolele dece. Iako svi benzodiazepini ispoljavaju hipnotičko dejstvo, ono je posebno izraženo kod nitrazepama i flurazepama. Delovanje nitrazepama pojačava se ako se istovremeno primenjuju: neuroleptici, anksiolitici, antidepresivi, hipnotici, antiepileptici, analgetici s centralnim delovanjem, anestetici, sedativni antihistaminici. Cimetidin, disulfiram i oralni kontraceptivi mogu inhibirati metabolizam nitrazepama u jetri. Upotrebu alkohola trebalo bi izbeći tokom terapije nitrazepamom, jer se može javiti izražena depresija centralnog nervnog sistema, što je izuzetno važno kod osoba koje upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama. Primena nitrazepama može biti uzrok porasta ili pada koncentracije fenitoina u plazmi. Teofilin i kofein mogu umanjiti delovanja nitrazepama. Istovremena primena s olanzapinom (i.m. primena) povećava rizik od pojave niskog pritiska, usporenog rada srca i smetnji disanja, dok istovremena primena s rifampicinom ili barbituratima može umanjiti koncentraciju nitrazepama u krvnoj plazmi, a time i njegovo dejstvo. Delovanja levodope mogu biti sprečena kod istovremene primene s nitrazepamom. Tokom primene tog leka ne bi trebalo koristiti preparate na bazi valerijane.


Midazolam
Midazolam se najčešće upotrebljava u terapiji nesanice. Posle parenteralne primene može izazvati anterogradnu amneziju. S druge strane, buđenje nakon upotrebe leka ne karakteriše mamurluk, pa se tako brzo omogućava normalna aktivnost. Midazolam pripada grupi benzodiazepina koje odlikuje brz početak i kratko trajanje dejstva. U slučaju da se lek koristi u kombinaciji s inhibitorima CYP3A, njegova klinička efikasnost može biti povećana i dejstvo produženo, tako da je neophodno smanjiti dozu. Budući da se maksimalna koncentracija midazolama u krvi povećava i do tri puta pri istovremenoj upotrebi s ovim lekovima, kombinacija oralno primenjenog midazolama i veoma jakih inhibitora CYP3A je kontraindikovana.


Flurazepam
Kada se flurazepam koristi u kombinaciji s antiepilepticima, neželjena i toksična dejstva mogu biti mnogo izražajnija, naročito u kombinaciji s hidantoinom ili barbituratima, pa je stoga potreban dodatni oprez i prilagođavanje doze. Pokazano je da inhibitori enzima jetre smanjuju klirens benzodiazepina i mogu potencirati njihovu aktivnost. Induktori enzima jetre kao što je rifampicin povećavaju klirens benzodiazepina. Treba izbegavati i istovremenu upotrebu flurazepama s alkoholom.


Zolpidem
Što se terapijskih indikacija zolpidema tiče, taj lek indikovan je za kratkotrajnu terapiju nesanice koja je onesposobljavajuća ili predstavlja ozbiljan problem za pacijenta. Zolpidem je hipnotik, srodan benzodiazepinskoj klasi lekova jer poseduje farmakodinamski efekat kvalitativno sličan efektu ostalih lekova iz te klase. Deluje tako što skraćuje vreme uspavljivanja, smanjuje broj noćnih buđenja, povećava ukupno trajanje i kvalitet spavanja.

Neophodan je veliki oprez pri kombinovanju zolpidema s velikim brojem lekova. U te lekove spadaju: derivati morfina, neuroleptici, barbiturati, anksiolitici, antidepresivi sa sedativnim efektom, H1 antihistaminici sa sedativnim efektom, antihipertenzivi centralnog dejstva, baklofen, talidomid. U slučaju istovremene primene s derivatima morfina (bilo da je reč o analgeticima, antitusicima ili supstitucionoj terapiji) i barbiturata, znatno se povećava rizik od respiratorne depresije koja, u slučaju predoziranja, može biti fatalna.


Zaleplon
Zaleplon se strukturno razlikuje od benzodiazepina i drugih hipnotika. Primena zaleplona indikovana je kod teških poremećaja spavanja koji onemogućavaju normalno funkcionisanje bolesnika i dovode do izražene uznemirenosti.
Povećanje centralnog sedativnog dejstva može se javiti prilikom istovremene primene zaleplona s antipsihoticima (neurolepticima), hipnoticima, antidepresivima, anksioliticima/sedativima, narkotičkim analgeticima, antiepilepticima, anesteticima i antihistaminicima sa sedativnim dejstvom.
 

S druge strane, istovremena primena zaleplona s cimetidinom zahteva poseban oprez jer cimetidin prouzrokuje povećanje koncentracije zaleplona u plazmi za 85 odsto budući da inhibira oba enzima odgovorna za metabolizam zaleplona. Isto tako eritromicin u dozi od 800 mg dovodi do povećanja koncentracije zaleplona u plazmi za 34 odsto, a rifampicin do smanjenja koncentracije tog leka u plazmi.


Valerijana
Važno je spomenuti da osim mnogih konvencionalnih lekova značajnu ulogu u terapiji nesanice imaju i preparati na bazi biljke Valeriana officinalis. Ekstrakt te biljke ispoljava sedativno i spazmolitičko dejstvo, a tradicionalno se koristi i u terapiji migrene, poremećaja spavanja, uznemirenosti i kao miorelaksans. Mehanizam dejstva preparata na bazi valerijane nije sasvim razjašnjen, ali su neke studije pokazale da ona deluje na nivou GABA receptora, slično kao benzodiazepini. Preparati na bazi valerijane ne smeju se koristiti u trudnoći, dojenju, niti istovremeno sa sedativima, barbituratima, narkoticima. Koriste se kada terapija benzodiazepinima i sličnim medikamentima nije opravdana, a pacijent oseća psihičku napetost, nemir, razdražljivost, smetnje u koncentraciji i nesanicu. Slično dejstvo pokazuje i ekstrakt matičnjaka (Melissa officinalis), a postoje i gotovi biljni lekovi i čajne mešavine koje sadrže te ekstrakte. Ipak, i ove preparate treba koristiti s oprezom, naročito ako pacijent uzima neke druge lekove koji takođe imaju sedativni efekat (antihistaminici prve generacije, propranolol i slično).

 
Tekst: mr farm. Danka Tešić